Изучал медицину в университетах Йены и Галле (окончил в 1707 году).
В 1716 году защитил диссертацию на тему «О разуме как главенствующем начале всей медицинской науки», получил учёную степень доктора медицины.
С 1716 года по приглашению Петра I состоял на русской службе.
5 ноября 1718 года Пётр I поручил Мессершмидту отправиться в Сибирь «для изыскания всяких раритетов и аптекарских вещей: трав, цветов, корений и семян и прочих статей в лекарственные составы».
Путешествие по Сибири растянулось на 7 лет. Учёный объехал обширные территории, среди которых: Красноярск, Саянские горы, Туруханск, Енисейск, Хакасия.
Некоторые достижения экспедиции:
- впервые сделаны подробные карты сибирских территорий;
- собраны обширные научные коллекции растений и животных;
- заложены основы сибирской археологии: проведены раскопки курганов, изучены памятники тагарской, таштыкской и других культур;
- открыл древнетюркскую руническую письменность (Уйбатский памятник). Учёный обнаружил каменную стелу окуневской эпохи, исписанную неизвестными науке знаками. Исследователь посчитал, что это германские руны, но только в конце XIX века учёным удалось их расшифровать — это оказалось руническое письмо енисейских кыргызов.
- первым сделал рисунки и письменную запись об одной из почитаемых святынь хакасов — «Улуг Хуртуях тас» (Великая Каменная Матерь), созданной во времена окуневской культуры.
- составил словари языков коренных народов, многие из которых к XVIII веку уже ассимилировались.
- собраны этнографические коллекции по народам Сибири (ханты, ненцы, буряты, эвенки и др.), включая одежду, предметы культа, орудия труда.
Труды:
- Подготовил 10-томный труд «Обозрение Сибири» («Sibiria perlustrata»). В нём Мессершмидт систематизировал и обобщил результаты своих сибирских исследований, записал лингвистические данные, исторические сведения и сделал зарисовки памятников материальной культуры.
Пятитомные дневники Мессершмидта были полностью опубликованы только через 250 лет после возвращения экспедиции, с 1962 по 1974 годы, на немецком языке в Берлине.
- Дневники Мессершмидта хранились в Академии наук, ими пользовались все экспедиции в Сибирь, отправлявшиеся туда в XVIII и XIX веках.